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周建英教授:赛沃替尼获得2021版CSCO指南推荐,开启中国MET靶向治疗新纪元

    时间:2021-11-26  来源: 网络  作者:未知  点击:67

     转载(医学界肿瘤频道 

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    赛沃替尼的上市为中国肺癌患者带来更多的机会和曙光。



    2021年6月22日,赛沃替尼在中国获批上市,用于治疗存在MET14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。作为国内首个且目前唯一获批的MET抑制剂,赛沃替尼打破了以往无药可用的困境,为中国此类患者提供了全新的靶向治疗选择。在2021版的《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南》上,赛沃替尼也被列为治疗MET14号外显子跳跃突变的II级推荐用药。

    有幸邀请到赛沃替尼获批注册研究的主要研究者之一、浙江大学医学院附属第一医院周建英教授就我国MET通路异常肺癌的诊疗现状及赛沃替尼的应用前景进行解读。
     
    获得2021版CSCO指南推荐,
    赛沃替尼为国内肺癌患者带来更多新曙光

    在2021年CSCO年会上,2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》(后称《指南》)的更新内容得到了正式公布。其中,在晚期NSCLC的靶向治疗中,《指南》新增了MET14号外显子跳跃突变的用药推荐,在II级推荐中推荐了赛沃替尼(3类证据)作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择。

    周建英教授指出:“随着肺癌罕见靶点药物的接连研发和上市获批,我们的CSCO《指南》也进行了内容上的不断更新。基于赛沃替尼在中国人群临床研究的成功以及在中国获批上市,自然也获得国内《指南》推荐,成为了中国MET14号外显子跳跃突变患者的治疗新基准。”

    作为肺癌的驱动基因之一,MET14号外显子跳跃突变是临床上可靶向治疗的重要靶点,赛沃替尼作为创新的高选择性MET抑制剂,在注册临床研究中取得了亮眼的成绩。
     
    中国是肺癌发病大国,
    “罕见靶点”其实并不“少见”

    在我国,肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。最新数据显示,2020年,中国有超过81万人新患肺癌,超过71万人死于肺癌[1]

    靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代,为存在驱动基因突变的患者带来了更好的治疗手段。特别是随着基因检测技术的发展,除了EGFR、ALK等常见、少见靶点外,MET、RET、ROS1等“罕见靶点”也逐渐引起重视。

    MET通路异常在肺癌中以多种形式出现,包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达和MET融合。其既可以作为NSCLC的原发驱动基因,也可以作为继发驱动基因。比如,MET扩增是EGFR等驱动基因突变患者接受TKI治疗后获得性耐药的重要机制;MET14号外显子跳跃突变作为原发驱动基因,在肺癌的总体发生率为3%-4%[2],较为罕见。“在赛沃替尼临床试验中,我们中心一共筛查了29例患者,最终只有5例患者入组,可见筛查失败率很高,这也反映了MET14号外显子跳跃突变确实很少。”周建英教授说道。

    不过,虽然MET14号外显子跳跃突变的发生率较低,但由于我国肺癌患者基数庞大,因此存在MET14号外显子跳跃突变的患者也为数不少。以往此类患者以化疗和免疫治疗为主,但疗效并不理想。既往一项临床研究[3]发现,MET14号外显子跳跃突变患者接受一线化疗的中位总生存期(OS)只有6.7个月,相比EGFR突变阴性患者(11.2个月)的预后更差。免疫治疗方面,一项对24例接受免疫治疗的MET14号外显子跳跃突变患者的分析[4]中,客观缓解率(ORR)为17%,中位无进展生存期(PFS)仅为1.9个月,疗效未达到预期。

    所幸的是,作为国内首个且目前唯一获批MET14号外显子跳跃突变适应证的全新一代高选择性MET抑制剂,赛沃替尼的上市填补了国内MET抑制剂的空白,为国内此类患者提供了全新的靶向治疗选择。
     
    疗效与安全性兼备,
    赛沃替尼为患者带来显著获益

    赛沃替尼在中国获批上市是基于一项中国II期临床研究结果,由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头,在全国32家医院开展。该研究结果在2019年美国癌症研究协会年会(AACR)首次公布,全文于2021年6月发表于《柳叶刀·呼吸医学》(The Lancet Respiratory Medicine)[5]

    研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性,组织学类型为肺肉瘤样癌(PSC)或其他NSCLC亚型的患者。患者此前接受过至少一线系统性治疗(或不耐受),且出现病情进展或不能耐受治疗毒性,接受赛沃替尼(体重≥50kg剂量为600mg,体重<50kg剂量为400mg)治疗,每日一次口服,21天为一个周期,治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

    研究结果显示,独立评审委员会(IRC)评估的ORR为42.9% (95% CI 31.1%-55.3%),疾病控制率(DCR)为82.9%,有7例(10%)患者持续12个月或更长时间的缓解,中位PFS为6.8个月,中位OS为 12.5个月。

    此外,亚组分析显示,在肺肉瘤样癌人群中,ORR为40%,中位缓解持续时间为17.0个月,中位PFS为5·5 个月 ;在脑转移患者中,ORR达47%,DCR达93%,中位PFS达6.9个月。

    赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变患者,临床疗效好,ORR、OS等数据可观,而且安全性很好,即使发生不良事件也都是非常轻微的,很少有患者因不良事件而停止治疗。”周建英教授表示,“赛沃替尼对MET14号外显子跳跃突变患者具有显著的临床获益,其上市为此类患者带来了延长生存的机会。”

    从2021年6月22日获批,赛沃替尼至今已经上市两个多月,其在临床实践中的表现同样出色。“在我们医院,赛沃替尼目前主要用于后线治疗。而在这些接受赛沃替尼治疗的患者中,可以观察到,肿瘤相比之前缩小或稳定,且药物安全性良好。”周建英教授表示,未来希望赛沃替尼能够尽快纳入医保,从而减轻患者的经济负担,让更多的患者能够从中获益。
     
    精准治疗,检测先行,
    如何精准发现MET靶点异常?

    在新版《指南》中,对于晚期NSCLC患者,推荐MET扩增和MET14号外显子跳跃突变等基因通过单基因检测技术或二代测序技术(NGS)在肿瘤组织中进行,若组织标本不可及,可考虑游离/循环DNA(cf/ctDNA)进行检测。该推荐为II级推荐,这也体现出国内肺癌专家对于MET靶点检测的高度重视。

    精准治疗,检测先行,周建英教授强调了对MET14号外显子跳跃突变精准检测的重要性。目前,MET14号外显子跳跃突变检测已获得各大指南一致推荐。临床上建议有条件的患者尽可能进行基因突变的筛查,无论是一代/NGS还是RT-PCR技术,在基因检测可及的情况下,患者应尽可能确认基因突变情况,若组织标本不可及,血液标本也可作为重要的补充。“临床上我们一般对接受一线治疗的初治患者都会进行MET14号外显子跳跃突变检测。”周建英教授说道。

    不过,由于基因突变位点的复杂性与多样性,临床上也反映出在MET14号外显子跳跃突变基因检测方法及解读规范上仍存在一系列问题,未来仍需要提高检测意识,建设标准化基因检测平台,优化基因检测技术,以及建立和统一检测质控标准等。
     
    从MET14号外显子跳跃突变到MET扩增,赛沃替尼有望惠及更多患者

     

     

     

    MET扩增是EGFR-TKI治疗后的耐药机制之一,一/二代EGFR-TKI耐药后发生率[6-7]为5%-21%,三代EGFR-TKI耐药后发生率[8-9]为15%-30%。

     

     

     


    MET扩增的检测方法主要包括荧光原位杂交技术(FISH)、NGS、免疫组化(IHC)等方式,其中临床上组织FISH仍然是MET扩增的金标准。

    “MET扩增的患者采用赛沃替尼治疗也具有较好的效果,中位PFS达10个月左右。”周建英教授谈到。赛沃替尼用于MET扩增已经在临床研究中显示出较好的抗肿瘤活性。TATTON研究[10]纳入EGFR抑制剂耐药后MET扩增患者,接受赛沃替尼+奥希替尼治疗。结果显示,对于一/二代EGFR-TKI治疗耐药的患者,无论有无T790M突变,赛沃替尼+奥希替尼治疗的ORR均可达到64%-67%,中位PFS为10个月左右。对于奥希替尼耐药合并MET扩增人群,通过赛沃替尼联合奥希替尼治疗的ORR为20%,中位PFS为5.4个月。该研究结果提示,赛沃替尼+奥希替尼能有效地治疗EGFR抑制剂耐药合并MET扩增的患者。

     

     

    作为国产原研1类新药,赛沃替尼多次登上国际大舞台,其上市预示着国内MET14号外显子跳跃突变药物研发与转化实现重要突破,与国际药物研究转化水平保持一致。从MET14号外显子跳跃突变到MET扩增,从肺癌到泛瘤种(胃癌、肾癌)治疗,未来将进一步探索赛沃替尼在MET通路异常肿瘤中的临床应用价值,进而惠及更多患者。